Eficacia y seguridad del uso de acetato de abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, en el escenario pre y post quimioterapia / Efficacy and safety of the use of abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer, in the pre- and post-chemotherapy setting

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es la segunda neoplasia más común a nivel mundial entre los varones, según datos de Globocan del año 2020. Con relación a mortalidad ocupa el quinto lugar a nivel mundial. Aproximadamente uno de cada diez hombres en Europa presentará cáncer de próstata en algún momento de su vida. A nivel de Latinoamérica el cáncer de próstata ocupa el 4to lugar (15.2% de los casos) con relación a incidencia y el 3er lugar (15.3% de los casos) en relación a mortalidad. En Perú, según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana 2013-2015, es la neoplasia maligna más frecuente en hombres. Así mismo represento 19.7% de todas las neoplasias malignas en el sexo masculino y fue la primera causa de muerte por cáncer entre los hombres residentes de Lima Metropolitana, correspondiéndole una tasa de mortalidad de 17.5 por 100 000 hombres. Dentro de los escenarios de tratamiento tenemos el manejo de los cánceres de próstata localizado y metastásicos, y dentro del grupo de pacientes metastásicos tenemos los sensibles a la castración y los resistentes a la castración. Dentro de los escenarios de tratamiento tenemos el manejo de los cánceres de próstata localizado y metastásicos, y dentro del grupo de pacientes metastásicos tenemos los sensibles a la castración y los resistentes a la castración. OBJETIVO: La presente evaluación de tecnología sanitaria evaluó la eficacia y seguridad del Acetato de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistentes a la castración en los escenarios pre y post quimioterapia. La Abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos que inhibe la CYP17, una enzima expresada en el tejido tumoral prostático, adrenal, testicular, y es requerida para la biosíntesis de andrógeno. MÉTODOS: Se elaboraron 02 preguntas PICO para el escenario pre y post quimioterapia. Se realizo la búsqueda en las siguientes bases de datos: Medline a través de Pubmed, Cochrane central, BRISA, INAHTA y TripData Base, obteniéndose 02 revisiones sistemáticas y meta-análisis, 07 guías de práctica clínica, 03 ETS en el escenario pre quimioterapia y 05 ETS en el escenario post quimioterapia. En el estudio de metaanálisis de Qi Cao et al (2020) se observó una mejoría en el pronóstico de los pacientes con Cáncer de próstata avanzado resistente a la castración, relacionado al incremento significativo tanto de la sobrevida global y de la sobrevida libre de progresión radiográfica (tanto en los estudios pre y post quimioterapia). Y en la revisión sistemática y metaanálisis de Pertetti et al (2015) que incluyo a pacientes que progresaron a docetaxel, se vio una mejoría significativa tanto en sobrevida global como en sobrevida libre de progresión radiográfica. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)29 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: El Acetato de Abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógeno que inhibe CYP17, una enzima expresada en el tejido tumoral prostático, adrenal, testicular, y es requerido para la biosíntesis de andrógeno. La muerte de los pacientes con esta condición de cáncer de próstata resistente a la castración, típicamente ocurre dentro de las 24 a 48 horas después de la aparición de la resistencia a la castración, es comúnmente precedida por una secuencia de eventos asociados con un deterioro físico en general y empeoramiento de los síntomas. Se ha encontrado 02 estudios clínico de revisión sistemática y metaanálisis, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso de Acetato de Abiraterona, logrando mejora en su sobrevida libre de progresión radiológica y sobrevida global. Se vio que Los inhibidores CYP17 incrementaron significativamente la SG (HR agrupados [HR]: 0.816, 95% [CI]: 0.750­0.887), SLP radiográfica (HR agrupado: 0.647, 95% CI: 0.557­ 0.752), y TTPP ­tiempo de progresión de (HR agrupado: 0.599, 95% CI: 0.517­0.693). La población de nuestra institución reúne las características de ser pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración; sin embargo, se debe mencionar que la mayoría de nuestros pacientes recibieron algún anti androgénico tipo Bicalutamida antes de recibir Abiraterona. En el INEN, se contaba con la información de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración recibiendo Abiraterona, en número de 114. De ellos los que se encontraban en el escenario pre quimioterapia (N=70) y post quimioterapia (N=42). Sin embargo, la información brindada por el servicio de Farmacia, solo para el año 2021, se tuvo a 21 pacientes que se beneficiaron del acetato de abiraterona. Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que puede utilizarse Acetato de Abiraterona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, en los escenarios pre quimioterapia o post quimioterapia con docetaxel, y teniendo en cuenta que existen algunos casos de pacientes que recibieron algún anti androgénico previo al uso de acetato de abiraterona (ejem. Bicalutamida), lo cual no contraindicaría su uso. CONCLUSIONES: Acetato de Abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos que inhibe la CYP17, enzima expresada en el tejido tumoral prostático, adrenal, testicular, siendo requerida para la biosíntesis de andrógenos. Se realizo la búsqueda sistemática (PubMed, Cochrane, BRISA, INAHTA, TripMedical Database) y se identificó 02 estudio de Revisión sistemática y metaanálisis que incluyeron a la población de estudio. Además, se revisó 07 guías de práctica clínica con las recomendaciones del uso de Acetato de Abiraterona en los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, tanto en los escenarios pre y post quimioterapia. Se ha visto que el uso de Acetato de Abiraterona 1000 mg por día y Prednisona 5 mg BID, ofrecen beneficio en sobrevida global, sobrevida libre de progresión radiológica. Otros objetivos secundarios son la mejora en el tiempo a la progresión de PSA, tiempo para el inicio de quimioterapia. Eventos adversos asociados al uso de abiraterona + prednisona en los estudios, son los asociados a la elevación de mineralocorticoides, como hipertensión, hipopotasemia, edema o retención hídrica. En la población del INEN se mencionó que la mayoría de pacientes antes de utilizar Abiraterona, estuvieron expuestos a otros anti androgénicos tipo Bicalutamida, Degarelix, DES, etc. CONDICIONES DE USO: Uso de Acetato de Abiraterona + prednisona en pacientes adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, en el escenario pre quimioterapia o post quimioterapia. Teniendo en cuenta tratamientos previos utilizados, sea ADT, quimioterapia o anti androgénicos. Así mismo se podría valorar el uso de Abiraterona en pacientes previamente expuestos a anti andrógenos. Los estudios observacionales, retrospectivos del *mundo real*, determinan que el uso previo de anti andrógenos de primera generación no impiden una respuesta a abiraterona, obteniendo resultados similares en relación a SLP radiográfica, SLP-PSA, sobrevida global. Sin embargo, se debería hacer un seguimiento en este grupo en especial. En nuestra institución, los pacientes que utilizaron Acetato de Abiraterona (según dispensación del Registro de Farmacia INEN) fueron 114 pacientes. Y en el año 2021, los beneficiados de Abiraterona fueron 21 pacientes. Se debe considerar la carga tumoral, el estatus performance y el tratamiento previamente recibido, antes de elegir el paciente ideal a recibir Abiraterona. Se debe tener un monitoreo de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida.

Enzalutamida para adenocarcinoma de próstata metastásico en primera línea de tratamiento / Enzalutamide for metastatic prostate adenocarcinoma in first-line treatment

DESCRIPCIÓN DEL PROBLEMA DE SALUD: El cáncer de próstata es el segundo diagnóstico de cáncer más frecuente en hombres y la quinta causa principal de muerte en todo el mundo. El cáncer de próstata puede ser asintomático en la etapa inicial y, a menudo, tiene un curso indolente que puede requerir solo una vigilancia activa. Según las estimaciones de GLOBOCAN 2018, en 2018 se notificaron 1.276.106 nuevos casos de cáncer de próstata en todo el mundo, con una mayor prevalencia en los países desarrollados. Las diferencias en las tasas de incidencia en todo el mundo reflejan diferencias en el uso de pruebas de diagnóstico. Las tasas de incidencia y mortalidad del cáncer de próstata están estrechamente relacionadas con la edad y la incidencia más alta se observa en hombres de edad avanzada (> 65 años). Los hombres afroamericanos tienen las tasas de incidencia más altas y el tipo de cáncer de próstata más agresivo en comparación con los hombres blancos. Aún no hay evidencia sobre cómo prevenir el cáncer de próstata; sin embargo, Es posible reducir el riesgo limitando los alimentos ricos en grasas, aumentando la ingesta de verduras y frutas y realizando más ejercicio. Se recomienda encarecidamente la detección a los 45 años para hombres con antecedentes familiares y hombres afroamericanos. Las estadísticas actualizadas sobre la aparición y los resultados del cáncer de próstata, junto con una mejor comprensión de la etiología y los factores de riesgo causales, son esenciales para la prevención primaria de esta enfermedad. TRATAMIENTO ACTUAL/ COMPARADOR: El comparador es considerado como el procedimiento con mayor probabilidad de ser reemplazado en la práctica clínica de la intervención solicitada enzalutamida, para lo cual el comparador actual acorde a las guías de tratamiento internacionales es abiraterona y docetaxel. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas Se filtró la búsqueda a Estudios Clínicos fase III, controlados randomizados, Revisiones Sistemáticas, Metaanálisis, Guías de Práctica Clínica, además se limitó la búsqueda estudios en humanos. También se realizó búsqueda manual en otras bases de datos bibliográficas (Cochrane, NIH, TRIP DATABASE), en buscadores genéricos de internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnología sanitaria, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud. CONCLUSIONES: Eficacia: No existe estudios que compare la eficacia de Enzalutamida Vs Abiraterona o Vs Docetaxel en relación a la sobrevida global o calidad de vida ganada. Los datos de sobrevida global en estudios contra placebo son similares para Enzalutamida y Abiraterona. Seguridad: El perfil de seguridad de Enzalutamida es similar al de abiraterona, sin embargo presenta ventajas con respecto a la terapia con Docetaxel. Conveniencia: Enzalutamida no requiere el uso concomitante de esteroides y al igual que abiraterona es uso por vía oral a diferencia de la terapia con docetaxel. COSTO: El costo de Enzalutamida es -3,205% mayor que la terapia con abiraterona y -126,928% en comparación con docetaxel.

Abiraterona para câncer de próstata metastático resistente à castração em pacientes com uso prévio de quimioterapia / Abiraterone for castration-resistant metastatic prostate cancer in patients with prior chemotherapy use

CONTEXTO: Estimativas do INCA demonstram que o câncer de próstata é o mais incidente entre homens em todas as regiões do país, com risco estimado de 66,12 casos novos a cada 100 mil homens em 2018. Para pacientes com mCRPC, cuja doença progride após o tratamento convencional de primeira linha (usalmente docetaxel), o esquema abiraterona/prednisona é uma alternativa de crescente aceitação. Esta terapia tem demonstrado o potencial de reduzir sintomas e prolongar sobrevida em pacientes com mCRPC, porém não se encontra atualmente disponível no SUS. TECNOLOGIA: Acetato de abiraterona. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foi realizada revisão sistemática da literatura, com buscas no PubMed, Cochrane CENTRAL e Embase, sem restrição de data. O Foram incluídos dois ensaios clínicos na revisão sistemática e metanálise, com um total de 1409 pacientes (940 na abiraterona e 469 no placebo). A sobrevida global dos pacientes que receberam abiraterona foi significantemente maior com em relação àqueles que receberam placebo (HR= 0,65, IC95% 0,55-0,76; I2= 0%). Comparada ao placebo, a abiraterona prolongou significativamente o tempo de progressão do PSA. Não houve diferença significativa em termos de eventos adversos, comparando abiraterona com placebo. A qualidade metodológica foi considerada moderada em um dos ECRs incluídos (devido a falta de clareza na descrição de alguns elementos do protocolo), e boa no outro estudo. Não houve evidência de heterogeneidade significativa dos resultados. Cabe destacar, como potencial limitação, que a redução dos riscos relativos não se traduz, neste caso, em benefício absoluto de grande magnitude, devido a curta sobrevida global observada na população com mCRPC. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A abiraterona ocasionou o ganho de 0,88 QALY e 1,43 anos de vida ganhos, enquanto que estes valores no placebo foram de 0,67 e 1,08, respectivamente (ambos já ajustados pela taxa de desconto). O custo total na estratégia abiraterona foi de cerca de R$ 44 mil, enquanto que no placebo o total foi de aproximadamente R$ 2 mil. As relações de custoefetividade incremental foram de R$ 197.956 por QALY e R$ 120.540 por ano de vida ganho. Em nenhuma das análises de sensibilidade univariadas ­ onde foram variados o parâmetro de efetividade, valores de utilidade e custos ­ os valores ficaram abaixo de R$ 100.000 por QALY. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: a estimativa principal foi de custo global anual próximo a 190 milhões de reais, com impacto cumulativo em 5 anos de 939 milhões de reais. Na análise de sensibilidade, foram observados valores de 223 milhões de reais no cenário mais otimista, e acima de 2 bilhões no cenário mais pessimista. A variável de maior impacto nos resultados foi o custo do tratamento. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A metanálise dos dois ensaios clínicos disponíveis na literatura mostra que a abiraterona é mais efetiva que o placebo em pacientes com câncer de próstata resistente à castração, após progressão da doença. O benefício em termos absolutos, porém, é de aumento de sobrevida global inferior a quatro meses. A análise de custo-efetividade mostrou uma relação incremental bastante alta, próxima de R$ 200 mil para o desfecho de QALY, e R$ 120 mil para anos de vida ganho. No impacto orçamentário, as cifras são elevadas, com impacto previsto acima de 900 milhões de reais em 5 anos, e se mantém próximas a R$ 450 milhões mesmo no cenário alternativo com parâmetros mais conservadores. DECISÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC, em sua 76ª reunião ordinária, nos dias 03 e 04 de abrilde 2019, recomendou a incorporação da abiraterona em pacientes com adenocarcinoma de próstata metastático resistente a castração (mCRPC) que receberam terapia antineoplásica prévia com docetaxel conforme o modelo da Assistência Oncológica no SUS. A matéria foi disponibilizada para consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: O Relatório foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 26/2019 entre os dias 09/05/2019 a 28/05/2019. Foram recebidas 20 contribuições técnico-científicas e 25 contribuições de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação da Consulta Pública conclui-se que a maioria das contribuições concordou com a incorporação da Abiraterona pelo SUS para o tratamento do Câncer de próstata metastático resistente à castração após uso de docetaxel. Entende-se que as argumentações reforçaram a recomendação inicial de incorporação sugerida pela CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 06/06/2019 deliberaram, por unanimidade, por recomendar a Abiraterona para câncer de próstata metastático resistente à castração, em pacientes com uso prévio de quimioterapia, conforme a Assistência Oncológica no SUS. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 453/2019. DECISÃO: Incorporar a abiraterona para o câncer de próstata metastático resistente à castração de pacientes com uso prévio de quimioterapia, conforme a Assistência oncológica no SUS, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 38, publicada no Diário Oficial da União nº 142, seção 1, página 147, em 25 de julho de 2019.

Eficacia y seguridad de acetato de abiraterona o enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa / Efficacy and safety of abiraterone acetate or enzalutamide in patients with castration-resistant visceral metastatic prostate cancer with progression to prior chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es el segundo cáncer más frecuente entre hombres a nivel mundial. El estadiaje clínico de la enfermedad se basa en la clasificación TNM (T: tumor, N: compromiso ganglionar, y M: metástasis), que en estadios avanzados, pueden invadir estructuras adyacentes o tener metástasis a distancia a nivel óseo o visceral como pulmón, hígado, pleura o glándula suprarrenal. El tratamiento sistémico se basa en la terapia de deprivación de andrógenos. Sin embargo, cuando la enfermedad progresa se conoce como cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) y puede presentar metástasis al esqueleto óseo y a estructuras viscerales.  El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con docetaxel y mitoxantrona que pueden ser usados como agentes quimioterapéuticos en pacientes con CPRC metastásico. Además, se dispone de acetato de abiraterona que fue aprobado para uso en EsSalud en pacientes con CPRC metastásico excluyendo a aquellos con metástasis viscerales, por lo cual es necesario evaluar si existen otras opciones que puedan ser utilizadas en el tratamiento de estos pacientes. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de acetato de abiraterona o enzalutamida, en pacientes con cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa. TECNOLOGÍAS SANITARIAS DE INTERÉS: Acetato de Abiraterona o Enzalutamida: Los aspectos generales de acetato de abiraterona se describen con mayor detalle en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 036-SDEPFyOTSDETS-IETSI-2016. Se describen las características más relevantes de la tecnología sanitaria de interés. Acetato de abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17α-hidroxilasa/C17,20- liasa (CYP17) que interviene en la síntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales reduciendo la concentración sérica de testosterona y otros andrógenos hasta niveles inferiores a los obtenidos con agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o con orquiectomía (European Medicines Agency 2016). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura biomédica para evaluar la eficacia y seguridad de acetato de abiraterona o enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa. Previamente, para describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA en Estados Unidos, EMA en Europa, y DIGEMID en Perú. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal ni de idioma, relacionada al uso de enzalutamida o acetato de abiraterona comparados con la mejor terapia de soporte en pacientes adultos con diagnóstico de cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa. En la presente sinopsis se reporta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión; no obstante, a la fecha no se ha publicado un ECA acerca de las tecnologías evaluadas que incluya a la población de interés. CONCLUSIONES: A la fecha no se dispone de evidencia que compare directamente a abiraterona y enzalutamida, por lo que, no se puede establecer la superioridad a favor de unas de las dos tecnologías. Tres GPC identificadas (EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG 2019, ESMO 2015, ASCO 2014) consideran a abiraterona o enzalutamida como alternativas de tratamiento en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa. La guía de la NCCN brinda recomendaciones a favor de ambas tecnologías evaluadas para la población de la pregunta PICO de interés. Ninguna de las GPC pone por encima a alguna de las tecnologías evaluadas. Por su parte, las ETS identificadas concuerdan en considerar que tanto abiraterona como enzalutamida son una alternativa de tratamiento en pacientes con CPRC metastásico que han progresado a la quimioterapia. Así la ETS de CADTH menciona que abiraterona es el estándar de tratamiento en este grupo de pacientes, además que tanto abiraterona como enzalutamida tienen el mismo precio y similar eficacia, por lo que existiría una diferencia mínima en la costoefectividad incremental a favor de enzalutamida que puede ser modificada hacia una u otra por cambios en el precio de la tecnología. Lo anterior es importante, debido a la diferencia de precios que tienen las tecnologías en el Perú y que favorecería a abiraterona (aun sumando el precio mínimo que tiene prednisona) cuyo precio es diez veces menor que enzalutamia. Por su parte el NICE recomienda a abiraterona y enzalutamida en pacientes con CPRC metastásico que han progresado durante o después de un régimen de quimioterapia a base de docetaxel solo si el fabricante aplica un descuento al precio del medicamento. Ninguna de las ETS descrita establece recomendaciones específicas para los pacientes con CPRC metastásico visceral que han progresado a la quimioterapia. La evidencia más cercana sobre el uso de abiraterona en la población incluida en la pregunta PICO del presente dictamen, es el ECA COU-AA-301, el cual incluyó un subgrupo de pacientes con cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa. El análisis por subgrupos dentro de un análisis interino que se realizó en el estudio COU-AA-301 y AFFIRM, reporta que solo abiraterona (COU-AA-301) obtuvo una reducción significativa en la tasa de riesgo instantánea para muerte en pacientes portadores de metástasis visceral desde el reclutamiento. Ninguno de los estudios reportó resultados de otros desenlaces para el subgrupo de pacientes que forman parte de la pregunta PICO de interés. En consecuencia, la evidencia proveniente del análisis por subgrupos (que puede ser considerado como exploratorio ya que el estudio no fue diseñado para evaluar diferencias en esta subpoblación) del estudio COU-AA-301, sugiere que existiría un beneficio neto por parte de abiraterona, en nuestra población de interés. Asimismo, se debe tener la información presentada en la RS de De Nunzio et al. donde a partir de las notificaciones europeas de eventos adversos se encontró un mayor porcentaje de eventos adversos que fueron fatales en el grupo de pacientes que recibió enzalutamida (18 %) vs. abiraterona (14 %), lo cual genera incertidumbre acerca del balance riesgo-beneficio de enzalutamida. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso fuera del petitorio de acetato de abiraterona, en pacientes con cáncer de próstata metastásico visceral resistente a la castración con progresión a quimioterapia previa, según lo establecido en el Anexo N° 1. No se aprueba el uso de enzalutamida para la condición clínica en mención. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Acetato de abiraterona en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración / Abiraterone acetate in prostate cancer metastatic castration-resistant

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital Nacional Arzobispo Loayza, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre la eficacia y seguridad de AA para el tratamiento de mCPRC. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS. Ésta se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Los componentes de la pregunta PICO fueron P: pacientes con mCPRC; I: AA+PRE; C: placebo (PL) + PRE, ENZ; O: sobrevida global, sobrevida libre de progresión, retraso en inicio de quimioterapia, calidad de vida y eventos adversos (EA). Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) de ECAs, con o sin meta-análisis (MA), guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando AMSTAR 2 para RS, la herramienta propuesta por la colaboración Cochrane para ECAs, y AGREE II para GPC. RESULTADOS: Se identificó una RS, dos ECAs informados en catorce publicaciones, siete ETS, dos GPC y una EE que respondieron a la pregunta PICO de interés. CONCLUSIONES: -El tratamiento con AA+PRE en pre-Qx y post-Qx mostró ser más eficaz que PL+PRE, aumentando ≈4 meses la sobrevida y retrasando la progresión de la enfermedad, el deterioro de la calidad de vida y la progresión del dolor. En pre-Qx, se observó un incremento del riesgo de EA graves, mientras que en post-Qx se presentó mayor riesgo de EA asociados con niveles elevados de mineralocorticoides. ENZ se asoció con una eficacia similar a AA+PRE, pero produjo un menor riesgo de progresión de la enfermedad; -Las ETS incluidas muestran decisiones discordantes respecto a la cobertura de AA, mientras que un análisis de impacto presupuestal realizado en Perú recomienda evaluar la inclusión del medicamento dependiendo de la aprobación de un requerimiento presupuestal adicional; -Ambas GPC incluidas recomiendan el uso de AA+PRE en mCPRC, sin preferencia sobre otros medicamentos, incluido enzalutamida; -La RS fue considerada como nivel de confianza críticamente bajo. Los ECA presentaron bajo riesgo de sesgo. Las GPC obtuvieron una valoración global de calidad del 79,5% y 75,5%.

Informe de evaluación científica en la evidencia disponible: cáncer de próstata / Scientific evaluation report on the available evidence: prostate cancer

INTRODUCCIÓN: Este informe evalúa abiraterona y enzalutamida para pacientes con CP metastásico resistente a castración en segunda línea de tratamiento. Esta condición de salud cuenta con cobertura GES hasta el tratamiento de primera línea de este subgrupo de pacientes. Se considerarán para su evaluación aquellas solicitudes realizadas conforme al Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con sistema de protección financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la Ley N° 20.850. Estas solicitudes no son vinculantes para el Ministerio de Salud, debiendo, sin embargo, tomar especialmente en cuenta aquellas solicitudes y opiniones que hayan sido realizadas por sus comisiones técnicas asesoras y por las asociaciones de pacientes incluidas en el Registro de Asociaciones de Pacientes que crea la Ley 20.850. El Cáncer de Próstata (CP) es uno de los tumores sólidos más frecuentes en hombres en el mundo, que frecuentemente no evolucionan a cánceres agresivos, y que además son detectados a través del tamizaje de antígeno prostático. Una fracción de estos cánceres progresa con metástasis, reduciendo bruscamente su sobrevida. El CP se observa mayoritariamente en hombres mayores de 60 años, y su incidencia en Chile es de 52,4 por 100.000, siendo además la segunda causa de muerte por cáncer en hombres. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: : Abiraterona: El acetato de abiraterona es un Inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (hormonas masculinas). Enzalutamida: Es un potente inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos que bloquea varios pasos en la vía de señalización del receptor de andrógenos sobreexpresado en el cáncer de próstata. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Abiraterona: Para evaluar su efecto se comparó con 2 alternativas de tratamiento: Placebo: Se identificó 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de abiraterona en comparación a placebo en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa. De acuerdo a esta evidencia usar abiraterona comprado con placebo disminuye la mortalidad, pero probablemente aumenta los efectos adversos serios. Bicalutamida: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de abiraterona en comparación a bicalutamida en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos como tratamiento de primera línea. De acuerdo a esta evidencia tratar con abiraterona comparado con tratar bicalutamida podría ser más efectiva en prolongar la sobrevida libre de enfermedad, sin embargo podría tener más efectos adversos severos. No se pudo estimar el efecto sobre la mortalidad, dado que no se reportaron los datos. Enzalutamida: Para evaluar su efecto se comparó con 2 alternativas de tratamiento: Placebo: Se identificó 1 ensayo controlado aleatorizado que evaluaba los efectos de enzalutamida en comparación a placebo en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa. De acuerdo a esta evidencia se observó que usar enzalutamida disminuye la mortalidad, pero probablemente aumenta los efectos adversos serios. Bicalutamida: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de enzalutamida en comparación a bicalutamida en personas con cáncer de próstata avanzado, resistente a castración y con quimioterapia previa, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose 2 ensayos controlados aleatorizados que comparaban ambos fármacos como tratamiento de primera línea (sin quimioterapia previa). De acuerdo a esta evidencian no está claro si existen diferencias entre enzalutamida y bicalutamida en relación a la mortalidad, por otro lado enzalutamida podría tener más efectos adversos que bicalutamida. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: En pacientes con CPMRC que ya han recibido un régimen de quimioterapia basado en docetaxel de manera previa, la alternativa terapéutica a la abiraterona y la enzalutamida sería cabazitaxel, aunque éste no ha sido solicitado para su cobertura. De manera adicional, la mitoxantrona es también una alternativa para estos pacientes, aunque su uso es infrecuente en la práctica clínica, dado que es una tecnología muy antigua, y no cuenta con indicación para CP en Chile. Sin embargo, cabazitaxel demostró su eficacia comparativa para esta población al compararse con mitoxantrona en esta población (13). En el caso de abiraterona y enzalutamida, los comparadores utilizados en los estudios clínicos para demostrar eficacia fueron placebo en ambos casos, publicados en 2011 y 2012, respectivamente. En los casos donde existan metástasis óseas, se puede también considerar el uso de radioterapia (Radium 223) para aliviar los dolores asociados a estos sitios de metástasis, lo cual comúnmente se adiciona a alguna de las terapias anti andrógenas. Actualmente, la cobertura GES incluye el tratamiento con docetaxel para pacientes con CPMRC, pero no se incorpora la cobertura de los pacientes que su enfermedad ha progresado después de éste. La canasta específica del CPMRC incorpora bicalutamida y flutamida, pero existen dudas sobre el uso de estos tratamientos en pacientes que han progresado después de quimioterapia. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para abiraterona, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio. Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable para enzalutamida, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Enzalutamida para o tratamento de adenocarcinoma de próstata / Enzalutamide for the treatment of prostate adenocarcinoma

TECNOLOGIA: Enzalutamida (Xtandi®). INDICAÇÃO NA BULA: tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração em adultos que são assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos após falha de terapia de privação androgênica. Também é indicado para o tratamento de câncer de próstata metastático resistente à castração em adultos que tenham recebido terapia com docetaxel. PERGUNTA: Enzalutamida é eficaz e segura para o tratamento do adenocarcinoma de próstata? EVIDÊNCIAS: Foram incluídas uma revisão sistemática com comparação indireta e dois ensaios clínicos randomizados de fase III que compararam enzalutamida com abiraterona ou placebo para o tratamento do câncer de próstata metastático resistente a hormonioterapia (castração). De acordo os resultados da revisão sistemática com comparação indireta, abiraterona e enzalutamida demonstraram benefícios semelhantes na sobrevida global em pacientes com câncer de próstata metastático resistentes a hormonioterapia antes e após a quimioterapia, enquanto a enzalutamida foi melhor para os desfechos secundários, incluindo o tempo para a progressão do antígeno prostático específico (PSA), sobrevida livre de progressão radiográfica, taxa de resposta do PSA, tempo para a piora da qualidade de vida e tempo para o início da quimioterapia. Nos ensaios clínicos randomizados, enzalutamida foi melhor contra o placebo para os desfechos avaliados, incluindo sobrevida global, sobrevida livre de progressão radiográfica e qualidade de vida antes e após a quimioterapia. CONCLUSÕES: Enzalutamida foi aprovada pela ANVISA, FDA e EMA. Enzalutamida demonstrou ser eficaz em comparação com o placebo. Além disso, demonstrou eficácia em comparação indireta contra abiraterona, com exceção do desfecho de sobrevida global. Estudos de comparação direta são necessários para confirmar estes resultados e demonstrar os benefícios e riscos de enzalutamida em comparação com medicamentos utilizados para o tratamento do câncer de próstata. (AU)

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer de próstata / Scientific evaluation report based on available evidence: prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es uno de los tumores sólidos más frecuentes en hombres en el mundo, siendo el más incidente en Europa con una tasa de 214 casos por cada 1000 hombres, superando al cáncer de pulmón y colorrectal. En Chile, el cáncer de próstata se ubica como la segunda causa de muerte por cáncer en hombres, siendo superado sólo por el cáncer de estómago, pero a diferencia de éste, el cáncer de próstata ha tenido una tendencia al alza en las últimas décadas. En efecto, se estima una tasa de mortalidad ajustada de 17,82 varones por 100.000 habitantes el año 2010, lo que se traduce en 1.924 muertes por cáncer de próstata en ese mismo año, ubicándose también como la primera causa de muerte por cáncer en mayores de 80 años en este período. Este informe evalúa abiraterona y enzalutamida para pacientes con cáncer de próstata metastásico que hayan sido sometidos a castración previa, con (segunda línea) o sin el uso de quimioterapia como segunda línea (tercera línea). TECNOLOGÍAS SANITARIAS EVALUADAS: Acetato de Abiraterona y Enzalutamida. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron 13 revisiones sistemáticas que incluyen 3 ensayos clínicos aleatorizados de abiraterona y 2 en enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata metastásico/avanzado. En pacientes con cáncer de próstata resistente a castración que no han sido previamente tratados con quimioterapia (segunda línea), la abiraterona disminuye la mortalidad, no obstante que probablemente se asocie a un aumento de los efectos adversos. El tratamiento tiene el mismo comportamiento (disminuye la mortalidad y probablemente aumenta efectos adversos) en pacientes que hayan sido previamente tratados con quimioterapia (tercera línea). La enzalutamida disminuye la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración que no han sido previamente tratados con quimioterapia (segunda línea), mientras que aumenta los efectos adversos. En el caso de pacientes que han sido previamente tratados con quimioterapia (tercera línea), la enzalutamida disminuye la mortalidad y probablemente aumenta los efectos adversos sérios. ANÁLISIS ECONÓMICO: Se encontraron evaluaciones económicas que comparaban abiraterona con el tratamiento estándar, o abiraterona con enzalutamida. En países como Estados Unidos, Reino Unido, Canadá se consideró que la abiraterona no era costo-efectivo cuando se comparaba con el tratamiento estándar o con enzalutamida, dado su alto costo. Por otra parte, países como República Dominicana, Costa Rica y Panamá consideraron a la abiraterona como costo ahorrativa cuando se comparaba con cabazitaxel más prednisona. Sin embargo, estos países no reportan su umbral de pago. En Brasil y Estados Unidos un análisis de costos mostró que el uso de abiraterona al compararla con enzalutamida estuvo asociada a un menor costo por mes de sobrevida. No se encontraron evaluaciones económicas que hayan evaluado la costo-efectividad de la enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata avanzado/metastásico en países de América Latina. En el resto del mundo, aquellos que la consideraron una opción costo efectiva fueron al considerar un costo mensual de tratamiento similar al de la abiraterona. En países como Australia, Alemania, Canadá, Estados Unidos, Francia e Inglaterra recomiendan el uso de abiraterona en combinación con corticoides. Enzalutamida también lo recomiendan aunque alguno de ellos restringe su uso para aquellos pacientes que no utilizaron abiraterona previamente, o tras un acuerdo de precios. El impacto presupuestario estimado para el año 2018 fue de MM $10.131 (abiraterona) y MM $12.316 (enzalutamida) para pacientes que no han recibido previamente quimioterapia (segunda línea), y de MM$ 2.263 (abiraterona) y $MM 2.751 (enzalutamida) en pacientes que si recibieron quimioterapia de manera previa (tercera línea). CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Seguridad cardiovascular de enzalutamida comparado a acetato de abiraterona en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares / Cardiovascular safety of enzalutamide compared to abiraterone acetate in adult patients with metastatic prostate cancer, castration-resistant, progressive to docetaxel-based chemotherapy and cardiovascular comorbidities

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al acetato de abiraterona, en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. El cáncer de próstata es el tumor maligno más frecuentemente diagnosticado en hombres y la cuarta causa de muerte por neoplasia en hombres a nivel mundial. En el Perú, el cáncer de próstata es la quinta causa de muerte entre todas las enfermedades en hombres y la segunda causa de muerte por cáncer en hombres (Institute for Health Metrics and Evaluation 2017) . El cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) es una forma avanzada de cáncer de próstata que se caracteriza por la progresión de la enfermedad después de la castración quirúrgica u hormonal (American Cancer Society 2017) . Se estima que alrededor del 10 al 20 % de los pacientes diagnosticados con cáncer de próstata desarrollan enfermedad resistente a la castración, de los cuales el 84 % presenta enfermedad metastásica al momento del diagnóstico (Kirby, Hirst, and Crawford 2011) . A pesar de que una gran proporción de pacientes con CRPC metastásico (mCRPC) también presentan comorbilidades cardiovasculares, aproximadamente un 32 % (Gandaglia et al. 2015) , y que las comorbilidades cardiovasculares son la causa más común de muerte no relacionada con el cáncer de próstata (Groome et al. 2011) , a menudo estos pacientes son excluidos de los ensayos clínicos que evalúan nuevos agentes anticancerosos sistémicos. En consecuencia, existe información muy limitada con respecto a la seguridad de estos fármacos en esta población en particular, lo cual limita la posibilidad de transferir los resultados de los ensayos dentro de la práctica clínica. OBJETIVO: Evaluar la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al acetato de abiraterona (AA), en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la seguridad cardiovascular de enzalutamida, con respecto al AA, en pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y con comorbilidades cardiovasculares. Se utilizó las bases de datos The Cochrane Library, Medline y TRIPDATABASE, priorizándose evidencia proveniente de (revisiones sistemáticas o meta-análisis de) ensayos clínicos. Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y páginas web de organizaciones oncológicas elaboradoras de guías. Se hizo una búsqueda adicional en la página web de clinicaltrials.gov, para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados. La búsqueda sistemática se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a la pregunta PICO, seguido de la búsqueda de estúdios primarios (tipo ensayos clínicos aleatorizados). RESULTADOS: Basado en una búsqueda de literatura hasta noviembre del 2017, en la presente evaluación de tecnología sanitaria no se identificaron estudios que hayan comparado la seguridad cardiovascular de enzalutamida versus AA con mCRPC progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares. La evidencia indirecta proveniente de los ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) de fase III, AFFIRM (enzalutamida versus placebo) y COU-AA-301 (AA/prednisona vs placebo/prednisona), sugiere que no existen diferencias estadísticamente significativas con respecto a los perfiles de seguridad de enzalutamida y AA. Es importante precisar que ambos estudios, AFFIRM y COU-AA-301, excluyeron a los pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, hecho que puede limitar la extrapolación de los resultados a esta población en particular. De ahí que las etiquetas de enzalutamida y AA aprobadas por la EMA contienen una advertencia de uso en pacientes con mCRPC y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. Ninguna guía de práctica clínica incluida en el presente dictamen formuló una recomendación específica sobre el tratamiento de elección en pacientes con CRPC progresivo a docetaxel y comorbilidades cardiovasculares concomitantes; no obstante, en la población general de pacientes con mCRPC progresivo a docetaxel, ambas guías recomendaron fuertemente el uso de enzalutamida y AA. Las evaluaciones de tecnologías sanitarias recomiendan el uso de enzalutamida en forma alternativa al AA para el tratamiento de pacientes con mCRPC en el contexto post-docetaxel, independientemente de la presencia de comorbilidades cardiovasculares, ya que, a juicio de las agencias evaluadoras, enzalutamida y AA presentan perfiles de seguridad similares. En una revisión sistemática de ECAs que buscó evaluar la incidencia y riesgo de eventos adversos cardiovasculares en pacientes tratados con nuevos agentes hormonales para el mCRPC, incluyendo el AA y la enzalutamida, se concluyó que, en general, tanto la enzalutamida como el AA aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con mCRPC.  La evidencia proveniente de estudios retrospectivos sugiere que el AA parece ser seguro y bien tolerado en pacientes con mCRPC y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. Dado que la evidencia científica disponible a la actualidad es clara al mostrar que la enzalutamida y el AA tienen perfiles de seguridad similares, sin diferencias demostradas en cuanto a eventos adversos cardiovasculares totales, se concluye que la enzalutamida no ofrece un beneficio neto mayor que el AA en el tratamento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares concomitantes. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI, en vista de la disponibilidad del AA, no aprueba el uso de enzalutamida en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de próstata metastásico, resistente a castración, progresivo a quimioterapia a base de docetaxel y comorbilidades cardiovasculares.

Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: cáncer de próstata / Scientific evaluation report based on available evidence: prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es uno de los tumores sólidos más frecuentes en hombres en el mundo, siendo el más incidente en Europa con una tasa de 214 casos por cada 1000 hombres, superando al cáncer de pulmón y colorrectal. En Chile, el cáncer de próstata se ubica como la segunda causa de muerte por cáncer en hombres, siendo superado sólo por el cáncer de estómago, pero a diferencia de éste, el cáncer de próstata ha tenido una tendencia al alza en las últimas décadas. En efecto, se estima una tasa de mortalidad ajustada de 17,82 varones por 100.000 habitantes el año 2010, lo que se traduce en 1.924 muertes por cáncer de próstata en ese mismo año, ubicándose también como la primera causa de muerte por cáncer en mayores de 80 años en este período. Este informe evalúa abiraterona y enzalutamida para pacientes con cáncer de próstata metastásico que hayan sido sometidos a castración previa, con (segunda línea) o sin el uso de quimioterapia como segunda línea (tercera línea). TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Acetato de Abiraterona: El acetato de abiraterona cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP). Está indicado en combinación con prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, en hombres adultos que son asintomáticos o ligeramente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está clínicamente indicada. Además, se indica para el tratamiento de cáncer de próstata mestastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia basado en docetaxel. Enzalutamida: Enzalutamida cuenta con registro en el Instituto de Salud Pública (ISP). Está indicado para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que han recibido tratamiento con docetaxel. También se encuentra indicado para el tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está aun clínicamente indicada (European Medicine Agency). EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se encontraron 13 revisiones sistemáticas que incluyen 3 ensayos clínicos aleatorizados de abiraterona y 2 en enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata metastásico/avanzado. En pacientes con cáncer de próstata resistente a castración que no han sido previamente tratados con quimioterapia (segunda línea), la abiraterona disminuye la mortalidad, no obstante que probablemente se asocie a un aumento de los efectos adversos. El tratamiento tiene el mismo comportamiento (disminuye la mortalidad y probablemente aumenta efectos adversos) en pacientes que hayan sido previamente tratados con quimioterapia (tercera línea). La enzalutamida disminuye la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata resistente a castración que no han sido previamente tratados con quimioterapia (segunda línea), mientras que aumenta los efectos adversos. En el caso de pacientes que han sido previamente tratados con quimioterapia (tercera línea), la enzalutamida disminuye la mortalidad y probablemente aumenta los efectos adversos serios. En Chile, el cáncer de próstata se ubica como la segunda causa de muerte por cáncer en hombres, siendo superado sólo por el cáncer de estómago, pero a diferencia de éste, el cáncer de próstata ha tenido una tendencia al alza en las últimas décadas. En efecto, se estima una tasa de mortalidad ajustada de 17,82 varones por 100,000 habitantes el año 2010, lo que se traduce en 1,924 muertes por cáncer de próstata en ese mismo año, ubicándose también como la primera causa de muerte por cáncer en mayores de 80 años en este período. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Hormonoterapia de segunda línea: Se recomienda una vez que la enfermedad se hace resistente a la castración médica o quirúrgica ya que estos pacientes continúan con respuestas clínicas significativas a la manipulación hormonal secuencial previa al inicio de la quimioterapia citotóxica. Las opciones que se sugieren son el bloqueo hormonal completo con la inclusión o re ro e a a r e o (Flutamida, Bicalutamida). Quimioterapia: Las alternativas pueden ser con docetaxel y cabazitaxel. Radioterapia: La radioterapia paliativa está indicada como tratamiento del dolor óseo. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE EVIDENCIA: Los resultados de la recopilación de la evidencia son presentados para cada una de las tecnologías evaluadas. Para abiraterona se presenta la evidencia de 9 revisiones sistemáticas que presentan tres ensayos aleatorizados (6-8) en pacientes con cáncer de próstata avanzado resistente a castración que ya han sido tratados con quimioterapia, o no. En los 3 estudios, el comparador fue placebo más prednisona. En enzalutamida, se presentan los resultados de 2 ensayos aleatorizados para el cáncer de próstata avanzado resistente a castración, en pacientes aún no tratados con quimioterapia (9), y en pacientes ya tratados con quimioterapia. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Protocolo de evaluación rápida de tecnología sobre seguridad y efectividad del uso de Acetato de Abiraterona en el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración sin quimioterapia previa / Protocol of rapid evaluation of technology on safety and effectiveness of the use of Abiraterone Acetate in the treatment of metastatic prostate cancer resistant to castration without prior chemotherapy

El cáncer constituye un problema de salud pública a nivel mundial, en la región de las Américas y en nuestro país, por su alta mortalidad como por la discapacidad que produce. El Estado Peruano ha declarado de interés nacional la atención integral del cáncer y el mejoramiento del acceso a los servicios oncológicos poniendo en marcha en Noviembre del año 2012 el Plan Nacional para la Atención Integral del Cáncer y Mejoramiento del Acceso a los Servicios Oncológicos del Perú denominado Plan Esperanza (D.S. N° 009-2012-SA). El Fondo Intangible Solidario de Salud solicita la evaluación de la tecnología sanitaria acetato de abiraterona como tratamiento en hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada, la cual a su vez fue solicitada Hospital Nacional Hipólito Unánue, a raíz de un caso. Luego de una primera revisión, se determina que la tecnología acetato de abiraterona, comercializada en el Perú como Zytiga 250 mg, supera la tolerancia al riesgo para evaluación de tecnologías sanitarias en el Seguro Integral de Salud, por lo se consideró sea evaluada por el área de Evaluación de Tecnologías Sanitarias en el SIS Central.(AU)

Cabazitaxel, abiraterona y enzalutamida en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración con fracaso a docetaxel / Cabazitaxel, abiraterone and enzalutamide in metastatic castration-resistant prostate cancer not responding to docetaxel

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata es la neoplasia maligna no cutánea más frecuente en varones. En estadíos tempranos el tratamiento es quirúrgico y radioterapéutico mientras que si la enfermedad está localmente avanzada o hay metástasis los pacientes son tratados con terapia anti-androgénica. En caso de que exista progresión luego de recibir dicha terapia, se denomina cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCM). El docetaxel es la terapia estándar para el CPRCM. Para aquellos pacientes que presentan progresión luego de haber recibido docetaxel, se han desarrollado fármacos como cabazitaxel, abiraterona y enzalutamida, una técnica basada en leucoaféresis llamada sipuleucel-T y un radiofármaco denominado radium-223. Para el presente documento se analizarán únicamente fármacos antiandrógenos o quimioterápicos. Se postula el uso de cabazitaxel, abiraterona y enzalutamida para el tratamiento de CPRCM que progresa luego de haber recibido docetaxel dado que podría aumentar la sobrevida global. TECNOLOGÍA: El cabazitaxel es un fármaco antineoplásico que pertenece la familia de los taxanos. Se administra por vía endovenosa en seis ciclos. La abiraterona es un inhibidor de andrógenos que se administra por vía oral. La enzalutamida es un inhibidor de la señalización del receptor de andrógenos que reduce la proliferación de células neoplásicas prostáticas que se administra por vía oral. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de cabazitaxel, enzalutamida y abiraterona en cáncer de próstata resistente a la castración metastásico con fracaso al docetaxel. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente documento se incluyeron una RS, cuatro ETS, tres GPC y once políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia encontrada es de alta calidad. El tratamiento con cabazitaxel, enzalutamida o abiraterona en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico cuya enfermedad progresó luego de recibir docetaxel demostró un aumento de la sobrevida en aproximadamente tres a cinco meses. Las evaluaciones de tecnologías sanitarias y las guías de práctica clínica relevadas recomiendan el uso de las tres drogas por igual y los financiadores de salud estadounidenses brindan cobertura a las mismas en la población de pacientes referida.

INTRODUCTION: Prostate cancer is the most commonly diagnosed non-cutaneous malignant neoplasm in males. At early stages, management includes surgery and radiotherapy, but if the disease is locally advanced or there are metastases, patients are treated with antiandrogen therapy. If there is progression after receiving treatment, it is known as metastatic castration-resistant prostate cancer (MCRPC). Docetaxel is the standard therapy for MCRPC. For those patients who have presented progression after receiving docetaxel, drugs like cabazitaxel, abiraterone and enzalutamide have been developed as well as a technique based on leukapheresis called T-sipuleucel and a radiopharmaceutical called radium-223. In this document, only antiandrogen or chemotherapy drugs will be assessed. The use of cabazitaxel, abiraterone and enzalutamide is proposed for the treatment of MCRPC, which progresses after receiving docetaxel, since it might increase overall survival. TECHNOLOGY: Cabazitaxel is an antineoplastic drug from the taxane class. It is intravenously administered in six cycles. Abiraterone is an orally administered androgen inhibitor. Enzalutamide is an androgen receptor signal inhibitor which reduces the prostatic neoplastic cell proliferation and is orally administered. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspects on the use of cabazitaxel, enzalutamide and abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer not responding to docetaxel. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTA) documents and economic evaluations; clinical practice guidelines (CPGs) and coverage policies of other health systems when available. RESULTS: This document includes one SR, four HTAs, three CPGs and eleven coverage policies. Conclusions: The evidence found is of high quality. Treatment with cabazitaxel, enzalutamide or abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer whose disease progressed after receiving docetaxel showed an increase in survival of approximately three to five months. The health technology assessments and the clinical practice guidelines consulted recommend the use of the three drugs alike and the American health sponsors cover them in the reference population.

Eficácia e segurança de dutasterida e abiraterona para prevenção e tratamento de câncer de próstata / Efficacy and safety of dutasteride and abiraterone for prevention and treatment of prostate cancer / Eficacia y seguridad de dutasterida y abiraterona para prevención de cáncer de próstata

INDICAÇÃO: Prevenção (dutasterida) e tratamento (dutasterida ou abiraterona) do câncer de próstata. CARACTERIZAÇÃO DAS TECNOLOGIAS: A dutasterida inibe a conversão da testosterona em dihidrotestosterona, um androgênio que está diretamente envolvido no desenvolvimento da hiperplasia benigna da próstata. A abiraterona é um inibidor da biossíntese de androgênios, hormônios que estimulam o crescimento das células do câncer de próstata. PERGUNTA: As intervenções dutasterida e abiraterona são seguras e eficazes na prevenção e tratamento do câncer de próstata? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases Medline (via Pubmed), The Cochrane Library, LILACS e Centre for Reviews and Dissemination (CDR). Buscaram-se revisões sistemáticas (RS) de ensaios clínicos randomizados (ECR) que avaliassem o uso de abiraterona ou dutasterida no tratamento do câncer de próstata. Avaliações de Tecnologias de Saúde (ATS) foram pesquisadas em sites de agências internacionais e na Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologia em saúde. A qualidade da evidência foi avaliada pelo sistema GRADE. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram selecionados quatro estudos, duas RS e dois ECR. Os ECR evidenciaram que a dutasterida reduziu em 38 a 66% a progressão do câncer comparado ao placebo, e com perfil de segurança semelhante. Ambos os ECR apresentaram limitações importantes, como financiamento pelo fabricante da dutasterida, considerável perda de acompanhamento e não avaliação da sobrevida. Não foram encontradas recomendações de ATS para o uso da dutasterida no tratamento do câncer de próstata. Com relação à prevenção do câncer de próstata, a dutasterida foi avaliada em uma RS de qualidade moderada, que mostrou resultados de eficácia favoráveis, porém com possível aumento da progressão da doença. Fato que resultou na retirada do pedido de licenciamento pelo fabricante desta indicação terapêutica. Uma RS de alta qualidade mostrou que o uso de abiraterona associada à prednisona promove sobrevida 26% maior e progressão da doença 45% menor em comparação com placebo associado à prednisona no tratamento do câncer de próstata metastático resistente à castração. Porém a abiraterona apresentou perfil desfavorável de segurança. As ATS recomendam a abiraterona no tratamento do câncer de próstata metastático resistente à castração, com progressão da doença durante ou após falha na terapia com docetaxel. Porém, outros medicamentos como o cabazitaxel e a mitoxantrona, poderiam ser utilizados após falha com docetaxel, e existe dificuldade em se escolher uma terapia em relação à outra. RECOMENDAÇÕES: Para os estágios iniciais do câncer de próstata estão indicadas cirurgia, radioterapia, braquiterapia e, em alguns casos, a observação vigilante. A dutasterida não deve ser utilizada para prevenção ou tratamento do câncer de próstata, uma vez que as evidências avaliadas não são suficientes para garantir um balanço positivo entre os benefícios e malefícios relacionados ao uso da tecnologia. A quimioterapia está indicada em estágios mais avançados da doença e deve ser iniciada rapidamente em pacientes com câncer metastático resistente à castração e que são sintomáticos, geralmente utilizando-se docetaxel como primeira escolha. Após a falha da terapia de primeira escolha, recomenda-se fracamente o uso da abiraterona associada à prednisona. Para o tratamento de pacientes que apresentam câncer de próstata metastático resistente à castração, assintomáticos ou levemente sintomáticos com falha a terapia hormonal e que nunca fizeram quimioterapia, recomenda-se fracamente contra o uso da abiraterona associada à prednisona, devido à falta de evidências suficientes que garantam a eficácia superior da abiraterona em comparação com o docetaxel.(AU)

INDICATION: Prevention (dutasteride) and treatment (dutasteride or abiraterone) of prostate cancer. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGIES: Dutasteride inhibits the conversion of testosterone to dihydrotestosterone, an androgen that is directly involved in the development of benign prostatic hyperplasia. Abiraterone is an inhibitor of androgens biosynthesis, which are hormones that stimulate the growth of prostate cancer cells. QUESTION: Are dutasteride and abiraterone safe and effective for the prevention and treatment of prostate cancer? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched Medline (via Pubmed), The Cochrane Library, LILACS and Centre for Reviews and Dissemination (CDR) databases for systematic reviews (SR) of clinical trials that assessed the use of abiraterone and dutasteride for the treatment of prostate cancer. We searched Health Technology Assessments (HTA) in sites of international agencies and the Brazilian Network for Health Technology Assessment. Quality of the evidence and strength of recommendation were evaluated using the GRADE system. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: Four studies, two RS and two RCTs were selected. The RCT showed that dutasteride reduced by 38-66% cancer progression compared to placebo, with similar safety profile. Both RCTs have important limitations, such as funding by the manufacturer of dutasteride, considerable loss of follow up and no evaluation of survival. No ATS recommendations of dutasterida use in the treatment of prostate cancer were found. Regarding the prevention of prostate cancer, dutasteride was evaluated in a RS moderate quality, which showed favorable efficacy results, but with possible increase of disease progression. The fact resulted in the withdrawal of the license by the manufacturer of this therapeutic indication. High quality RS showed that the use of abiraterone and prednisone promotes 26% higher survival and 45% lower disease progression compared to placebo combined with prednisone in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. However the abiraterone presented unfavorable safety profile. ATS recommend abiraterone for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer who had disease progression during or after failed therapy with docetaxel. However, other drugs such as cabazitaxel and mitoxantrone could be used after failure with docetaxel, and there is difficulty in choosing one therapy over another. RECOMMENDATIONS: For the initial stages of prostate cancer, surgery, radiation therapy, brachytherapy, and in some cases, vigilant observation are indicated. Dutasteride should not be used for prevention or treatment of prostate cancer, since the evidence evaluated is not sufficient to ensure a positive balance between the benefits and harms related to the technology use. Chemotherapy is indicated in more advanced stages of the disease and should be initiated quickly in patients with castration-resistant and metastatic cancer who are symptomatic, usually using docetaxel as first choice. After failure of first-line therapy, we weakly recommend the use of abiraterone and prednisone. For the treatment of patients who have resistant metastatic prostate cancer to castration, asymptomatic or mildly symptomatic who failed hormonal therapy and are chemotherapy-naive, we weakly recommend against the use of abiraterone and prednisone, due to lack of sufficient evidence to ensure greater effectiveness of abiraterone compared with docetaxel.(AU)

TECNOLOGÍAS: Dutasterida y Abiraterona Indicación: Prevención (dutasterida) y tratamiento (dutasterida o abiraterona) de cáncer próstata. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Dutasterida inhibe la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, un andrógeno que está implicado directamente en el desarrollo de la hiperplasia prostática benigna. Abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, que son hormonas que estimulan el crecimiento de células de cáncer de próstata. PREGUNTA: Las intervenciones de dutasterida y abiraterona son seguros y eficaces en la prevención y tratamiento del cáncer de próstata? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsquedas en las bases de datos Medline (via Pubmed), The Cochrane Library, LILACS y en Centre for Reviews and Dissemination (CDR) para encontrar revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos que evaluaron el uso de abiraterona y dutasterida para el tratamiento del cáncer de próstata. Se realizaron búsquedas por Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) en los sitios de las agencias internacionales y de la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. La calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación se evaluaron utilizando el sistema GRADE. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se seleccionaron cuatro estudios, dos RS y dos ECA. El ECA mostró que dutasterida reduce la progresión del cáncer de 38 a 66% en comparación con el placebo, con un perfil de seguridad similar. Ambos ECA tienen limitaciones importantes, como la financiación por el fabricante de la dutasterida, considerable pérdida de seguimiento y no evaluación de la supervivencia. No se encontraron recomendaciones de ETS de dutasterida en el tratamiento del cáncer de próstata. Con respecto a la prevención de cáncer de próstata, dutasterida fue evaluada en una RS de calidad moderada, que mostró resultados de eficacia favorables, pero con posible aumento de la progresión de la enfermedad. Este hecho ha dado lugar a la retirada de la licencia por el fabricante de esta indicación terapéutica. Una RS de calidad mostró que el uso de abiraterona y prednisona promueve la supervivencia en 26% superior y progresión de la enfermedad 45% menor en comparación con el placebo en combinación con prednisona en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Sin embargo, el perfil de seguridad de abiraterona presentó desfavorable. ETS recomiendan abiraterona para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que tuvo progresión de la enfermedad durante o después de la terapia con docetaxel fallado. Sin embargo, otros fármacos como cabazitaxel y mitoxantrona se podrían utilizar después de falla con docetaxel, y hay dificultad en la elección de un tratamiento en relación al outro. RECOMENDACIONES: Para las etapas iniciales del cáncer de próstata cirugía, radioterapia, braquiterapia, y en algunos casos, la observación vigilante se indican. Dutasteride no debe utilizarse para la prevención o el tratamiento del cáncer de próstata, ya que la evidencia evaluada no es suficiente para garantizar un equilibrio positivo entre los beneficios y daños relacionados al uso de la tecnología. La quimioterapia está indicada en las etapas más avanzadas de la enfermedad y debe iniciarse de forma rápida en los pacientes con cáncer resistente a la castración y metastásico que son sintomáticos, generalmente utilizando docetaxel como primera opción. Tras el fracaso de la terapia de primera línea, se recomienda débilmente el uso de abiraterona y prednisona. Para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, asintomáticos o ligeramente sintomáticos que han fracasado la terapia hormonal y nunca ha hecho quimioterapia, débilmente se recomienda en contra el uso de abiraterona y prednisona, debido a la falta de pruebas suficientes para garantizar una mayor eficacia de abiraterona en comparación con docetaxel.(AU)